Come funzionano due proteine della SLA
DIANE RICHMOND
NOTE
E NOTIZIE - Anno XIV – 26 novembre 2016.
Testi pubblicati sul sito
www.brainmindlife.org della Società Nazionale di Neuroscienze “Brain, Mind
& Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a notizie o commenti relativi a
fatti ed eventi rilevanti per la Società, la sezione “note e notizie” presenta
settimanalmente lavori neuroscientifici selezionati fra quelli pubblicati o in
corso di pubblicazione sulle maggiori riviste e il cui argomento è oggetto di
studio dei soci componenti lo staff dei
recensori della Commissione Scientifica
della Società.
[Tipologia del testo: RECENSIONE]
Abbiamo introdotto molte volte la patologia e la clinica della sclerosi laterale amiotrofica (SLA) nelle tante recensioni di studi che hanno dato un contributo, sia pur piccolo, alla conoscenza ancora limitata di questa terribile malattia che, interessando il motoneurone inferiore e superiore, conduce progressivamente a paralisi e morte.
Complessivamente, le malattie del motoneurone colpiscono circa 5 su 100.000 persone in tutto il mondo e comprendono le forme che interessano entrambi i motoneuroni (SLA o ALS, nell’acronimo inglese), quelle che interessano solo la cellula di moto superiore (paraplegia ereditaria spastica, PES o HSP) e quelle che colpiscono solo il neurone motorio spinale (atrofia motoria spinale, AMS o SMA).
La SLA, chiamata negli USA Lou Gehrig’s disease, è in quel paese la più comune forma di malattia del motoneurone ad insorgenza nell’età adulta, con una prevalenza di circa 23 per 100.000; anche in Europa, sia pure con notevoli differenze regionali, le diagnosi sono numerose fra la quinta e la sesta decade di vita, con una sopravvivenza che in tutto il mondo oscilla fra i 2 e i 5 anni dalla prima manifestazione dei sintomi. Approssimativamente il 90% dei casi è sporadico e solo il 10% è familiare. Le maggiori conoscenze di patologia molecolare sono state ottenute dallo studio genetico dei casi familiari.
Attualmente non vi è nessuna via patogenetica definita e certa, ma molti geni con varie funzioni sono stati associati a forme familiari e sporadiche di SLA, suggerendo numerosi ipotetici meccanismi per la patogenesi della malattia. Un set di prodotti genici, incluse le proteine SLA-associate FUS e TDP43, funziona nella trascrizione e nell’elaborazione dell’RNA.
Sarah Hill, David M. Livingston e colleghi hanno accertato che i difetti nella trascrizione dovuti alla perdita di funzione di FUS o TDP43 possono portare a danno del DNA nelle cellule, inclusi i neuroni primari umani, ed hanno ipotizzato che la disfunzione nei loro ruoli di elaborazione dell’RNA porta a danno del DNA nei motoneuroni che, se incompletamente risolto, può contribuire alla morte di queste cellule nervose nella patologia della SLA.
(Hill S. J., et al. Two
familial ALS proteins function in prevention/repair of transcription-associated
DNA damage. Proceedings of the National
Academy of Sciences USA – Epub ahead of print doi: 10.1073/pnas.1611673113,
2016).
La provenienza
degli autori è la seguente: Departments of Pathology, Brigham and Women’s
Hospital, Boston, Massachusetts (USA); Department of Genetics, Department of
Medicine, Harvard Medical School, Boston, Massachusetts (USA); Department of
Cancer Biology, Dana-Farber Cancer Institute, Boston, Massachusetts (USA); Department
of Stem Cells and Regenerative Biology,
The Harvard Stem Cell Institute, Harvard University, Cambridge,
Massachusetts (USA); Department of Pathology, Massachusetts General Hospital,
Boston, Massachusetts (USA); The Stanley Center for Psychiatric Research, Broad
Institute of Harvard and Massachusetts Institute of Technology (MIT),
Cambridge, Massachusetts (USA); and Neurobiology, Yale University School of
Medicine, New Haven (USA).
Numerose proteine che intervengono nell’elaborazione dell’RNA sono associate alla SLA e, fra queste, due delle più note e studiate sono FUS e TDP43.
La scoperta abbastanza recente di due geni associati alla SLA, TAR DNA-binding protein (TDP-43) e fused in sarcoma (FUS), che codificano proteine che si legano all’RNA, ha suggerito la possibilità che alterazioni nel metabolismo dell’RNA possano aver un ruolo nella patogenesi della SLA. Sono state identificate mutazioni missense in TDP43 e FUS, rispettivamente, in circa il 3% e il 4% delle forme di SLA familiare. Molto significativo che mutazioni in TARDBP siano state identificate in circa l’1,5% dei casi di SLA sporadica. La maggior parte delle mutazioni identificate in TARDBP e FUS sono raccolte nelle regioni di codifica delle estremità C-terminali dei loro prodotti, che sono altamente conservate nel corso dell’evoluzione.
L’importante ruolo di TDP43 nel sistema nervoso centrale fu inizialmente mostrato nell’analisi patologica di malattie neurodegenerative come componente di aggregati di proteine ubiquitinate in casi di SLA e di degenerazione frontotemporale lobare con inclusioni ubiquitinate (FTLD-U). Varie evidenze sperimentali hanno consentito di ipotizzare che la perdita di funzione di TDP43 quale proteina nucleare o, alternativamente, l’assunzione di tossicità da parte degli aggregati di questo polipeptide potrebbe avere un ruolo patogenetico per SLA e demenza frontotemporale lobare.
Per ciò che concerne FUS, la ricerca ha evidenziato che la maggior parte delle mutazioni associate a malattia del motoneurone ha sede all’interno della regione C-terminale che è molto ricca di arginina. Sono stati riportati in casi di SLA familiare mutazioni in tutti e 5 i residui di arginina presenti. È stato suggerito che questa regione rappresenti un segnale non classico di localizzazione nucleare tipo PY (PY-NLS) e che mutazioni in questa regione alterino il normale “import” nucleare di FUS, determinando la conseguenza di una redistribuzione di FUS in granuli da stress nel citoplasma.
Queste ed altre osservazioni suggerivano la partecipazione di TDP43 e FUS ad una via biochimica comune, essenziale per la sopravvivenza dei motoneuroni[1].
Hill e colleghi propongono un meccanismo patologico in cui la perdita di funzione di almeno una di queste proteine porta ad un accumulo di danno del DNA associato alla trascrizione, contribuendo alla morte cellulare dei motoneuroni e, con questa, allo sviluppo della sintomatologia neurologica ingravescente.
A sostegno di questa ipotesi hanno trovato che l’eliminazione di FUS o TDP43 causa un’accresciuta sensibilità a un agente che arresta la trascrizione per un aumentato danno al DNA. Così, queste proteine normalmente contribuiscono alla prevenzione o alla riparazione del danno del DNA associato alla trascrizione.
I ricercatori hanno poi rilevato che entrambe, FUS e TDP43, colocalizzano con un’attiva RNA polimerasi II ai siti di danno del DNA insieme con la proteina di riparazione del danno dell’acido nucleico, BRCA1, e FUS e TDP43 partecipano alla prevenzione o alla riparazione del danno del DNA associato a R loop, una manifestazione di trascrizione aberrante e/o di elaborazione dell’RNA. Acquisire una migliore comprensione dei ruoli che FUS e TDP43 giocano nel danno del DNA associato alla trascrizione potrebbe gettare luce sui meccanismi sottostanti la patogenesi della SLA.
L’autrice della nota ringrazia la
dottoressa Isabella Floriani per la correzione della bozza e invita alla
lettura degli scritti di argomento connesso che appaiono nella sezione “NOTE E
NOTIZIE” del sito (utilizzare il motore interno nella pagina “CERCA”).
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[1] Cfr.
Philip C. Wong et al., Motor Neuron
Diseases (pp. 801-814), §.ALS is linked
to two genes involved in RNA metabolism: TDP-43 and FUS, pp. 804-805, in Basic Neurochemistry (Brady, Siegel,
Albers, Price), AP Elsevier, 2012.